Facultad de Ciencias Exactas, Físico-Químicas y Naturales Facultad de Ciencias Exactas, Físico-Químicas y Naturales-Universidad Nacional de Río Cuarto
Este avance científico surgió a partir de un estudio en ratones diabéticos, realizado por investigadores del Departamento de Biología Molecular de nuestra Facultad. Los científicos describieron el mecanismo por el cual la diabetes genera daños en el organismo y determinaron cómo revertirlos.
Mediante la administración de compuestos naturales, que se pueden encontrar en nuestro organismo, investigadores de la Facultad de Ciencias Exactas, Físico-Químicas y Naturales lograron revertir algunos efectos no deseados que causa la diabetes.
“Uno de los momentos clave de la investigación fue cuando el Dr. Alexis Campeteli, quien estaba trabajando con levaduras, encontró que había una proteína llamada aldosa reductasa (AR) que interaccionaba con tubulina. La AR en los diabéticos es muy importante regularla porque cuando hay exceso de glucosa produce un metabolito denominado sorbitol. Ese metabolito es muy dañino en las células porque baja la actividad acuosa y puede llevar a la célula a la muerte”, contó el doctor en Biología César Casale, docente investigador del Departamento de Biología Molecular de la Facultad y miembro del Instituto de Biotecnología Ambiental y Salud (INBIAS, UNRC-CONICET).
Ese estudio lo trasladaron a un sistema de mamífero y ahí descubrieron que “la formación de sorbitol desde glucosa en pacientes diabéticos se acelera alrededor de 12 veces, ya que se activa la proteína aldosa reductasa (AR) que es la responsable de esa transformación.
Según el Dr. César Casale, el paso más importante fue describir cuál es el mecanismo por el cual se puede regular la aldosa reductasa (AR) para evitar la producción de sorbitol que es lo que daña al organismo.
Durante cinco décadas, investigadores de distintas partes del mundo realizaron investigaciones para dar con esta respuesta, se desarrollaron fármacos y ninguno dio resultado, justamente porque no se conocía el mecanismo.
De esta manera, se pueden revertir los daños provocados por la diabetes tales como: catarata diabética, problemas renales e hipertensión arterial, entre otros. “Uno puede llegar a pensar que los problemas de sequedad en la piel podrían estar relacionados con esto. Nosotros no lo estudiamos, pero podría ser”, advirtió el científico.
¿Cómo romper ese círculo vicioso?
Los diabéticos están constantemente con la glucosa alta en sangre, entonces la glucosa está siempre disponible para las células que consumen en gran cantidad y esto hace que sigan produciendo más sorbitol. Esto se da cuando se unen dos proteínas: la tubulina y la aldosa reductasa (AR).
A partir de conocer ese mecanismo que genera permanentemente sorbitol, el equipo de investigación coordinado por el Dr. César Casale consideró que era necesario profundizar el trabajo para determinar cómo romper con ese círculo vicioso y revertir el daño provocado por la enfermedad.
“Empezamos a buscar inhibidores de la interacción entre la tubulina y la aldosa reductasa. Es decir, algún metabolito que fuera capaz de impedir que esas dos proteínas se unan.
En esa búsqueda, los investigadores observaron que la tubulina que preferentemente se une a la aldosa reductasa es una que contiene 3-nitro-tirosina, un aminoácido que aumenta considerablemente en las células de personas con diabetes mellitus. “En estudios in vitro probamos diferentes ácidos fenólicos y constatamos que seis derivados fueron capaces de inhibir la unión entre tubulina y la aldosa reductasa y de esta manera reducir los niveles de sorbitol”, afirmó Casale.
“Hicimos el experimento en ratas diabéticas con tres derivados de ácidos fenólicos y los resultados demostraron que desaparecían los problemas renales, la hipertensión arterial bajaba y no había catarata diabética. Además, observamos que la supervivencia de la rata aumentaba un 100 por ciento. Eso significa que la esperanza de vida del animal, a pesar de ser diabético, si es tratado con estos compuestos pueden vivir más tiempo”, detalló el doctor en Biología.
Remarcó que con esta alternativa “no solo están mejorando todos los efectos no deseados, sino que además aumenta la expectativa de vida. Esto adquiere especial importancia al considerar que en los pacientes diabéticos la esperanza de vida es menor al de una persona sin esa enfermedad”.
Por otra parte, el científico agregó que la glucosa si bien se mantiene en sangre, también aparece en la orina. “Esto indica que los compuestos utilizados no solamente mejoran la regulación de la producción de sorbitol, sino que redireccionan la glucosa desde la sangre a la orina. No conocemos cuál es el mecanismo, lo vamos a estudiar, pero esa puede ser la clave de la mayor supervivencia, ya que al eliminar la glucosa por orina uno puede pensar que se está reduciendo los niveles de glucosa en sangre”, explicó.
Un ejemplo para comprender el avance logrado
Del laboratorio al medicamento
“Estamos muy expectantes en que la fabricación de este medicamento pueda mejorar la calidad de vida de las personas con diabetes”, expresó Casale, quien agregó que “para lograr esto es necesario realizar un estudio pre-clínico en animales y luego pasar a estudios en humanos. Estas etapas deben ser desarrolladas por laboratorios especializados en la temática y asimismo implicaría varios años de trabajo”.
Sobre esta nueva alternativa para tratar la diabetes, el científico explicó que se trata de elaborar un medicamento sobre “un sistema que permita regular aquello que no puede mejorar la insulina y evite el daño en sistemas que no son insulino-dependientes”, y agregó: “Para esto es necesario elaborar un nuevo fármaco adicional a lo que ya existe”.
Este nuevo fármaco permitiría que aquellas células que consumen mucha glucosa no produzcan sorbitol para evitar los daños no deseados en el organismo.
El paso siguiente para avanzar en la producción del medicamento es el estudio pre-clínico en animales, el cual consiste en analizar los compuestos propuestos por el grupo de investigación de Exactas para asegurar la seguridad biológica.
En este caso, los profesionales de laboratorios que trabajan bajo estrictos protocolos y bajo la supervisión de la ANMAT, observan que los compuestos del medicamento no generen efectos adversos en el organismo. “El mecanismo ya lo encontramos nosotros, ahora el desafío es encontrar cuál es el fármaco que no produzca efectos secundarios”, precisó César Casale.
El investigador y docente universitario señaló que hay gran esperanza en que se pueda encontrar el compuesto adecuado porque son sustancias que tenemos naturalmente incorporadas en nuestro organismo. Consideró que el mayor desafío será determinar la dosis adecuada, pero aclaró que eso ya no es materia de investigación de su grupo, sino que depende de otros especialistas.
Una vez que se supera la etapa del estudio pre-clínico se pasa al estudio en humanos, que consta de tres etapas.
De la ciencia básica al mercado
El Dr. César Casale comentó que, conforme a las estimaciones realizadas por el grupo de investigación, el costo para una persona que deba consumir dicho medicamento no debería ser mayor a mil pesos mensuales.
Señaló que la incidencia que tiene esta enfermedad en la población es muy amplia. “En Argentina, el 15 por ciento de los habitantes son diabéticos, es decir, 6 millones de personas. En Estados Unidos se habla de una incidencia mayor: 22%, mientras que en la India alcanza al 30% de la población.
Por tales motivos, remarcó que el avance logrado en esta temática, a partir de una investigación en ciencia básica realizada por los científicos locales, es de gran relevancia a nivel mundial.
En este marco, el químico de Exactas destacó la importancia de potenciar el desarrollo de la ciencia básica. “No se puede pensar en la aplicación de la ciencia si no se tiene la ciencia básica”, afirmó.
Desde hace una década este grupo de investigación del Departamento de Biología Molecular de nuestra Facultad viene trabajando en diferentes líneas de investigación que le permitieron ahora descubrir el mecanismo por el cual la diabetes produce efectos no deseados en las personas.
Tal es así que publicaciones realizadas por el equipo coordinado por el Dr. Casale sobre endocrinología clínica fueron distinguidas en 2013 y 2019 por la Sociedad Argentina de Investigación Clínica de la Argentina. Además, la primera parte de su investigación cuenta con la presentación de una patente formalizada en 2013 y en los próximos días presentarán la patente sobre este nuevo avance científico.
Del trabajo también participaron Juan Franco Rivelli Antonelli (primer autor del estudio), Verónica Santander, Ayelen Nigra, Noelia Monesterolo, Gabriela Previtali y Emilianao Primo, del INBIAS, del CONICET y de la UNRC; y Lisandro Otero, oriundo de Río Tercero e investigador del CONICET, del Instituto Leloir y de la Plataforma Argentina de Biología Estructural y Metabolómica PLABEM.